AMIODARONE: metabolismo e studi clinici

METABOLISMO DI AMIODARONE

Amiodarone presenta un profilo farmacocinetico peculiare, attribuito in gran parte all’alta lipofilia della molecola che presenta un coefficiente di partizione ottanolo/acqua, per la forma non ionizzata, pari a 6,66. (1) Dopo l’assorbimento il farmaco va incontro ad una estesa circolazione enteroepatica prima della distribuzione al compartimento centrale e, in seguito, ai compartimenti tissutali. Nel percorso epatico amiodarone subisce un forte effetto di primo passaggio che si traduce in una de-etilazione con formazione di mono-N-desetilamiodarone (DEA), metabolita farmacologicamente attivo che contribuisce all’effetto antiaritmico globale del farmaco.(1,2) Il farmaco va quindi incontro a una seconda N-dealchilazione con formazione dell’amina primaria. Altri possibili passaggi metabolici includono la mono o di-deiodinazione, la O-dealchilazione e idrossilazione. Una glucuronidazione finale sembra essere responsabile del maggiore meccanismo di eliminazione del farmaco.(1) Amiodarone presenta un elevato legame con le proteine
plasmatiche: è stato calcolato che il 62% del farmaco circolante si lega all’albumina e il 33,5% alla β-lipoproteina.(2) L’ampia distribuzione tessutale di amiodarone e del suo principale metabolita riveste un ruolo importante nel determinare sia l’emivita sia la tossicità del farmaco. I livelli più elevati delle due molecole sono stati rinvenuti nel tessuto adiposo, nel polmone, nel fegato e nei linfonodi. Livelli più bassi sono invece
stati riscontrati nel cervello, nella tiroide e nei muscoli. La concentrazione di farmaco nel tessuto miocardico di pazienti che stavano per sottoporsi a bypass aorto-coronarico è risultata molto più elevata di quanto riscontrato nel plasma. Il rapporto concentrazione nel miocardio/concentrazione plasmatica risulta ancora più elevato nel caso del metabolita DEA. (1)
L’elevata distribuzione tessutale giustifica i particolari parametri di emivita di amiodarone riscontrati dopo terapie orali a lungo termine con il farmaco: in questi casi infatti l’emivita terminale di eliminazione del farmaco, riscontrata nei vari studi condotti, è risultata in media di 40 giorni, con un’ampia variabilità individuale oscillante fra i 14 e i 53 giorni. Superiore appare inoltre il tempo necessario per l’eliminazione del metabolita DEA. Da un punto di vista clinico ciò significa che l’eliminazione completa di amiodarone e DEA richiede da i 4 ai 6 mesi in seguito alla sospensione di un trattamento prolungato. (2)

(1) Freedman, M.D. et al. J. Clin. Pharmacol. 1991; 31: 1061-1069
(2) Rennie, J.G. et al. Drugs 1992; 43(1): 69-110

Un elenco di studi clinici è disponibile qui: AMIODARONE – STUDI CLINICI

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