ELOXATIN (oxaliplatino)

Eloxatin è indicato nel trattamento di prima linea dei tumori colorettali metastatici in associazione a 5-fluorouracile e acido folinico.

FARMACOCINETICA

I dati relativi alla farmacocinetica di oxaliplatino sono stati valutati nel corso di studi nei quali il farmaco è stato somministrato alla dose di 130 mg/m2/d in 2 ore ogni 3 settimane per 1-5 cicli e si riferiscono al platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate.(1) Tali parametri, valutati dopo infusione di 2 ore, sono riassunti nella seguente tabella:
Table

Valori medi di AUC0-48 e Cmax calcolati per il ciclo 5
Valori medi di AUC0-∞, Vd e Cl calcolati per il ciclo 1
T1/2: valori medi calcolati per tutti i cicli utilizzando un’analisi compartimentale

Al termine di un’infusione di 2 ore nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine.
Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o 130 mg/m2 ogni 3 settimane.
Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione. Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.

FARMACODINAMICA

Il meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non ancora completamente chiarito, appare, dagli studi fino ad oggi condotti, simile a quello di altri composti del platino: i derivati idrati, ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami intra e inter-catene che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguente attività citotossica e antitumorale. Gli addotti così ottenuti sono risultati associati ad una maggiore citotossicità e ad una più estesa inibizione della
sintesi del DNA rispetto a quanto si verifica con gli addotti formati da cisplatino e carboplatino. (2)

EFFICACIA CLINICA

L’efficacia clinica di oxaliplatino è stata sperimentata sia in prima sia in seconda linea in pazienti affetti da tumore colorettale metastatico. La maggior parte dei dati è relativa all’associazione del farmaco con fluorouracile; più recentemente è stata anche sperimentata l’associazione con irinotecan nonché l’efficacia del farmaco in monoterapia.
Negli studi condotti sono stati arruolati pazienti di età compresa fra 18 e 75 anni, con evidenze bioptiche di adenocarcinoma, WHO performance status ≤ 2 e un’aspettativa di vita compresa fra 1 e 3 mesi. Negli studi condotti in prima linea non erano ammesse precedenti radio o chemioterapie, ad accezione di trattamenti adiuvanti o neo-adiuvanti in seguito ai quali i pazienti fossero risultati disease-free per almeno 6 mesi.
End-point primario degli studi era il tasso di risposta oggettivo valutato come tasso di risposta completo più tasso parziale. (3)

Studi condotti in prima linea

I risultati ottenuti negli studi multicentrici fino ad oggi condotti indicano che la combinazione di oxaliplatino con fluorouracile e calcio folinato determina un tasso di risposta significativamente più elevato rispetto a quanto ottenuto con fluorouracile/calcio folinato da soli. (2,3)
Nello studio condotto da De Gramont et al. i 420 pazienti arruolati sono stati trattati con leucovorin 200 mg/m2, seguito da 400 mg/m2 di 5-fluorouracile (5-FU) in bolo e 600 mg/m2 in infusione continua per 2 giorni ogni 2 settimane; in base alla randomizzazione i pazienti venivano trattati o meno, il giorno 1, con oxaliplatino 85 mg/m2 infuso per 2 ore. I risultati ottenuti mediante esame radiologico hanno evidenziato un tasso di risposta del 50,7% nel gruppo trattato con 5-FU/leucovorin/oxaliplatino rispetto al 22,3% ottenuto
nel gruppo trattato solo con 5-FU/leucovorin (p=0,0001). Inoltre l’associazione con oxaliplatino ha determinato un significativo prolungamento del progression free survival (8,2 vs 6,2 mesi). L’aggiunta di oxaliplatino al regime LV5FU2 ha inoltre determinato un miglioramento dello stato di performance, valutato in base alla classificazione WHO e ha notevolmente incrementato il numero di pazienti le cui metastasi sono divenute resecabili. Dal punto di vista della tollerabilità è stata registrata una prevalenza di neuropatie
sensoriali periferiche nel gruppo trattato con oxaliplatino (il 16,7% dei pazienti trattati ha riportato una tossicità di grado 3) che sono risultate pienamente reversibili a distanza di 4-6 mesi dalla sospensione del trattamento nell’80% dei soggetti colpiti. Sono stati inoltre registrati vomito e stomatiti (≤ 5%) e diarrea profusa nel 12% dei pazienti trattati con oxaliplatino vs il 5% registrato nel gruppo controllo. L’aggiunta di oxaliplatino è risultata in un aumento dell’incidenza di neutropenia associata all’impiego di 5-FU anche se gravi infezioni neutropeniche sono state registrate nell’1% dei pazienti trattati in entrambi i gruppi. (4,2)
Nello studio di Giacchetti et al. è stato invece valutato l’eventuale beneficio dell’aggiunta o meno di oxaliplatino, al dosaggio di 125 mg/m2 somministrato per 6 ore il giorno 1, ad uno schema terapeutico così costituito: 5-FU 700 mg/m2/d in infusione cronomodulata più acido folinico 300mg/m2/d per 5 giorni consecutivi in 200 pazienti. Tale ciclo di terapia è stato ripetuto ogni 3 settimane. I risultati hanno evidenziato, dopo i primi 3 cicli, un tasso di risposta del 34% nel gruppo trattato anche con oxaliplatino vs il 12% registrato fra i pazienti trattati solo con 5-FU/FA (p<0,01). Anche in questo studio il progression free
survival è risultato superiore nel gruppo trattato con oxaliplatino: 8,9 mesi vs. 5,2 mesi. Tuttavia il dosaggio di oxaliplatino impiegato in questo studio è risultato associato ad una maggior incidenza di tossicità di grado da 3 a 4 nel gruppo trattato rispetto al gruppo che ha ricevuto solamente 5-FU/FA e con percentuali superiori rispetto a quanto ottenuto con il farmaco a dosaggi più bassi: il 43% dei pazienti ha riportato diarrea, il 10%
mucosite, il 25% nausea e vomito e il 13% neuropatia sensoriale periferica di grado 4. (5)
Complessivamente fino ad oggi, l’aggiunta di oxaliplatino in vari dosaggi a differenti schemi terapeutici di 5-FU/FA è stata valutata in 3 studi clinici di fase II e in 4 studi di fase III che hanno visto coinvolti in totale più di 1000 pazienti con risultati significativamente positivi e tollerabilità che giustifica il rapporto rischio-beneficio ai dosaggi consigliati.
Nelle review allegate troverà riassunti in tabelle i dati relativi a tali studi e a quanto ottenuto con il farmaco in monoterapia o in associazione ad altri agenti antitumorali. (2,3,4)

Studi condotti in seconda linea

Numerosi sono gli studi condotti con oxaliplatino in pazienti affetti da tumore colorettale metastatico resistente ad una precedente terapia con 5-FU/FA. In particolare inizialmente De Gramont et al., seguiti da altri sperimentatori, hanno studiato sistematicamente l’associazione di oxaliplatino e 5-FU/FA, in questa classe di pazienti, mettendo a punto vari schemi terapeutici, denominati FOLFOX, allo scopo di ottenere la massima efficacia associata ad una buona tollerabilità: con tale finalità sono stati variati i dosaggi di
oxaliplatino (in un range compreso fra 85 e 130 mg/m2) di 5-FU e FA, la durata delle infusioni e la frequenza dei trattamenti. Complessivamente i dati ottenuti con gli schemi FOLFOX e con altri studi di fase II (riassunti nelle review allegate) hanno evidenziato un tasso di risposta compreso fra il 30 e il 45% dei pazienti trattati, un progression-free survival variabile fra 7 e 10 mesi e una sopravvivenza media compresa fra 10 e 17 mesi. (2,3) Tali dati confermano pertanto che l’aggiunta di oxaliplatino ad un regime contenente fluorouracile determina un sinergismo che consente di ottenere risultati di apprezzabile efficacia anche in pazienti precedentemente refrattari alla terapia con il solo 5-FU. (2,3,8)

TOLLERABILITÀ

Dall’analisi degli studi condotti e dall’esperienza clinica internazionale, gli eventi avversi che si evidenziano maggiormente con oxaliplatino possono essere suddivisi in neurologici, gastrointestinali ed ematologici.
La neuropatia sensoriale periferica, cumulativa ma generalmente reversibile, rappresenta il fattore limitante della dose. Una neuropatia grave con implicazioni funzionali viene riportata circa nel 10% dei pazienti alla dose cumulativa di 780 mg/m2 (9 cicli di trattamento a 85 mg/m2 una volta ogni 2 settimane o 6 cicli di trattamento a 130 mg/m2 una volta ogni 3 settimane) e nel 50% dei pazienti alla dose cumulativa di 1170 mg/m2.
Gli eventi gastrointestinali ed ematologici sono riportati frequentemente ma generalmente risultano lievi o di modesta intensità.
A differenza da quanto si osserva con cisplatino, oxaliplatino non è associato a tossicità renale o uditiva.
Gli eventi avversi che si verificano durante il trattamento con oxaliplatino aumentano prevedibilmente nel caso di associazione con altri chemioterapici. In una metaanalisi (n=682), nei pazienti che ricevevano oxaliplatino associato con fluoruracile/acido folinico è stata evidenziata una più elevata incidenza di nausea/vomito di grado 3 o 4, diarrea, eventi ematologici e neuropatia periferica rispetto ai pazienti che ricevevano oxaliplatino in monoterapia.
In altri due studi è stato evidenziato che la terapia combinata oxaliplatino/fluoruracile/acido folico è correlata ad una maggiore comparsa di nausea, vomito, diarrea e neuropatia periferica rispetto alla terapia con solo fluoruracile/acido folico.
Il miglioramento della tollerabilità della combinazione oxaliplatino/fluoruracile/acido folico potrebbe essere ottenuto con la somministrazione cronomodulata. Questa tecnica è stata associata significativamente a minore comparsa di mucositi di grado severo, di neuropatia periferica e di ricoveri in ospedale per gravi eventi collaterali rispetto alla somministrazione a schema fisso.
Negli studi di confronto finora condotti, la tollerabilità di oxaliplatino in monoterapia risulta essere comparabile o migliore rispetto a quanto riportato con paclitaxel, irinotecan e cisplatino.
Oxaliplatino è stato anche studiato in tumori non colorettali (ovarico, polmonare, gastrico…) e in associazione a vari agenti antitumorali. Ricordiamo tuttavia che la nostra specialità Eloxatin® è indicata nel trattamento di prima linea di tumori colorettali metastatici, in associazione a 5-fluorouracile e leucovorin. La dose consigliata, valutata in base agli studi clinici condotti, è di 85 mg/m2, ripetuta ogni 2 settimane per infusione endovenosa.

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